리옹, 프랑스--(뉴스와이어)--혁신적인 약품 후보물질을 개발하는 민간 임상 단계 바이오테크놀로지 기업인 에니오 파마(ENYO Pharma, ‘에니오(ENYO)’)가 만성 B형 간염(CHB) 바이러스 혈증 환자를 대상으로 한 페그-인터페론(PEG-IFN) 결합 EYP001-203 보나펙서(Vonafexor) 연구의 개념 증명 데이터를 7월 30일 발표했다.

보나펙서는 16주간의 치료 후 간의 중요한 바이러스 활성 생체지표인 HBsAg를 평균 1.0 log10 낮추는 1차 평가변수를 충족했다. 이같은 CHB 환자의 결과는 2021년 7월 28일 비알코올성 지방간염(NASH) 환자에게서 나타난 매우 긍정적인 임상 결과가 공개된 이후 보나펙서에 대한 또 하나의 확실한 뉴스이다.

EYP001-203의 2a 단계 실험에서 CHB를 가진 20명의 피험자를 1:1 무작위로 선정해 매주 180μg의 페그-인터페론 피하주사와 함께 16주 동안 매일 200mg의 보나펙서를 경구 투여했고 엔테카비르는 1일 0.5mg을 경구 투여하거나 또는 투여하지 않았다. 그 후 24주 동안 피험자들게게 엔테카비르만 매일 0.5mg씩 경구 투여했다.

연구 결과를 통해 HBeAg 음성(n=13)이고, 보나펙서에 페그-인터페론을 더한 치료에 의미 있게 반응한 피험자와 HBeAg 양성(n=7)이고 반응하지 않은 피험자가 명확하게 구별했다. CHB 환자에 대해 구축된 데이터를 통해 만성적 질병 진행 결과에 따라 점점 더 많은 환자가 HBeAg 음성(현재>80%)임을 확인했다.

HBeAg(n=13) 음성인 피험자는 평균 HBV-DNA 기준치 수준이 4.6 log10 IU/mL이고, 평균 HBsAg 기준치 수준은 3.1 log10 IU/mL로, HBeAg 양성인 피험자(n=7)의 HBV-DNA 수준 7.8 log10 IU/mL 및 HBsAg 기준치 수준 4.2 log10 IU/mL에 비해 낮았다.

HBeAg 음성 피험자의 경우, 16주 간의 보나펙서/페그-인터페론 이중 투약 후 HBsAg가 1 log10 IU/mL 감소한 반면, 보나펙서/페그-인터페론/엔테카비르 삼중 투약 후에는 0.6 log10 IU/mL 감소에 그쳤다. 피험자 13명 중 3명은 이중 또는 삼중 투약 후 1 log10 IU/mL 이상의 HBsAg 감소가 있었고, 13명 중 2명은 HBsAg 수준이 100 IU/mL 미만이었다.

20주차(보나펙서/페그-인터페론 치료 중단 1개월 후)에는 12명 중 5명이 -1 log10 IU/mL보다 큰 HBsAg 감소를 보였고, 이들 환자는 모두 HBsAg 수준이 100 IU/mL 미만이었다.

또한 HBV-DNA로 측정한 바이러스 혈증은 HBeAg 음성 피험자에서 급격히 감소해 이중 투약과 삼중 투약 모두 정량한계(LLOQ 20 IU/mL)에 근접하거나 그 이하 수준이었다.

보나펙서는 안전하고 우수한 내성을 보인다. 일부 양호한 ALT/AST 플레어가 보나펙서/페그-인터페론 이중 투약의 경우 10명의 피험자 중 4명에게서 HBV-DNA 및 HBsAg 감소와 동시에 관찰됐고 보나펙서/페그-인터페론/엔테카비르 삼중 투약의 경우에는 10명 중 8명에게서 다른 간 생체지표 증가와 관련이 없었다. 일부 피험자에서 경미하고 일시적인 1등급 및 국소 소양증이 관찰됐지만 이로 인해 연구가 중단하거나 철회되지는 않았다.

에니오의 최고의료책임자(CMO)인 피에트로 스칼파로(Pietro Scalfaro) 박사는 “이전에 치료되지 않은 바이러스 혈증 HBeAg 음성 환자에게서 면역 조절인자 인터페론과 결합된 보나펙서의 흥미로운 결과를 얻게 돼 매우 기뻤다”며 “이런 결과는 두 가지 이유에서 매우 고무적인데 첫째는 HBsAg에서 관찰된 평균 1 log10의 감소치는 인터페론만을 투약한 종전 보고보다 2~3배 더 큰 것이며 특히 치료 시작 시점에서 HBsAg 혈장 수치가 340~7,050 IU/mL로 유의미하게 높았고 이에 따라 치료가 어려웠던 집단이었던 피험 환자들에게서 더욱 두드러졌다”고 밝혔다. 이어 “두 번째로는 모든 피험자들에게서 일반적으로 페그-인터페론 및/또는 뉴클레오티드 단일 치료 요법에 필요한 시간의 절반도 안 되는 시간에 완전한 바이러스 억제가 나타났다”고 강조했다.

대만 창 궁(Chang Gung) 메모리얼 병원 간학과 과장이자 임상시험 조사관인 차오 웨이 수(Chao-Wei Hsu) 박사는 “CHB HBeAg 음성 피험자에서 보나펙서는 페그-인터페론과 결합해 조기에 빠르고 의미 있게 HBV-DNA 감소를 유발해 치료 시작 불과 몇 주 만에 12명 피험자 모두에서 억제 효과를 냈다”며 “16~20주 사이에는 모두 LLOQ를 넘지 않는 HBV-DNA 수준을 보였다”고 말했다. 또한 그는 “16주차에 나타난 1.0 log10 의 HBsAg 감소는 보나펙서가 치료 기간이 길수록 기능적인 치료율을 개선할 가능성이 있다는 추가적인 평가를 뒷받침한다”고 덧붙였다.

이 연구 결과의 일부는 최근 EASL 회의에서 이미 발표됐지만, 보다 자세한 결과를 이번 가을에 열리는 과학 콘퍼런스 프레젠테이션을 위해 제출할 예정이다.

30일 보고된 2a 단계 연구에서는 매일 뉴클레오티드 치료를 받고 있는 26명의 바이러스 억제 CHB 환자들을 2:1로 무작위로 선정해 16주 동안 매일 200mg의 보나펙서 또는 위약을 경구 투여했다. 이후 이들 피험자들에 대해 매일 0.5mg의 엔테카비르 경구 투여를 유지했다.

이 연구에 대해 DSMC(약품 안전 관찰 위원회)가 실시한 최근 중간 분석은 보나펙서가 내성이 우수하고 안전하지만(ALT/AST 플레어가 관찰되지 않음) 이들 바이러스 억제 CHB 환자에서는 엔테카비르를 병행한 보나펙서의 명백한 효능이 없다고 결론 내렸다. 따라서 이번 시험에서는 추가로 피험자를 모집하지 않는다. 이 데이터는 엔테카비르를 포함한 삼중 투약이 엔테카비르가 없는 이중 투약보다 분명히 덜 효과적이었던 EYP001-203 연구와 어느 정도 일치한다.

에니오의 최고의료책임자(CMO)인 피에트로 스칼파로 박사는 “이런 결과는 203 연구에서 보는 바와 같이 면역 조절 인자와 결합했을 때 보나펙서로 가장 큰 혜택을 얻을 수 있는 CHB 환자 집단, 즉 바이러스 혈증 CHB 환자를 추가로 정의하는 데 도움이 된다”며 “우리는 보나펙서와 페그-인터페론의 시너지 효과를 뒷받침하는 임상 전 데이터를 보유하고 있으며 보나펙서는 HBeAg 음성 환자가 기능적 치료로 나아가는 데 필요한 선천적 면역 반응을 가능하게 한다”고 말했다.

에니오 공동창업자이자 CEO인 재키 본더셔(Jacky Vonderscher) 박사는 “HBeAg 음성 환자가 CHB 환자 인구의 80% 이상을 차지하고 있기 때문에 보나펙서와 인터페론을 결합한 203 실험 결과는 매우 고무적”이라며 “이 결과는 이 집단에서 페그-인터페론을 함께 사용하는 보나펙서의 지속적인 개발을 전적으로 뒷받침한다”고 밝혔다. 이어 그는 “우리는 이 치료가 CHB 환자에게 주는 이익을 극대화하기 위해 다른 작용 메커니즘의 치료법과 보나펙서의 잠재적 결합 연구를 포함해 중요한 규제 연구를 설계하는 데 노력하고 있다”고 덧붙였다.

만성 B형 간염(CHB) 개요

세계보건기구(WHO)에 따르면 전세계적으로 3억5000만 명 이상이 만성 B형 간염 바이러스에 감염돼 있으며 이 중 절반은 아시아에 있는 것으로 나타났다. 대규모 예방 접종에도 불구하고 2030년까지 3억 명이 만성적으로 감염돼 간경변과 간암으로 발전될 수 있는 위험이 매우 높다. 현재 B형 간염 치료를 위해 승인된 치료법이 혈액의 바이러스를 효과적으로 억제하지만, 환자 치료는 거의 이뤄지지 않고 있다. 이는 바이러스가 cccDNA에 흡수돼 간세포에서 유해한 과정을 지속하기 때문이다.

보나펙서(Vonafexor)(EYP001) 개요

보나펙서는 고도로 선택적으로 작용하는 비스테로이드성 비담즘산 합성 FXR 작용제로 경구용이며 우선적인 간 분포와 지속적인 표적 결합을 통해 생물학적으로 이용할 수 있다. 현재 만성 B형 간염(CHB)과 비알코올성 지방간염(NASH) 치료를 위한 2단계 임상 개발 중에 있다.

에니오 연구팀은 FXR 작용제가 바이러스 복제에 필수적인 B형 간염 바이러스 단백질인 FXR과 HBx의 상호작용을 방해한다는 사실을 발견했다. 현재의 치료법으로는 평생 바이러스 복제를 관리해야 하며 병을 완치할 수는 없다. 보나펙서는 바이러스 저장고인 cccDNA를 표적으로 하는데 페그-인터페론과 시너지 효과를 내 선천적인 면역 체계를 강화하고 기존의 치료제에 비해 질병을 기능적으로 치료할 수 있는 잠재력을 갖고 있다.

FXR 작용제는 간담도 장애 및 대사 질환의 잠재적 치료제로 주목을 받고 있다. FXR 활성화는 간 증식 및 재생에 좋은 영향을 미치며 설치류와 인간에서 간섬유화 및 간지방증 등을 예방하고 분해하는 것으로 나타났다. FXR은 다양한 기능을 하고 여러 대사 경로를 조절한다. 특히 간과 장 내 담즙산의 항상성을 조절하며, FXR이 크게 노출되는 조직의 인슐린 민감도와 지질 대사에 영향을 미친다.

에니오 파마(ENYO PHARMA) 개요

에니오 파마(ENYO Pharma)는 2014년 1월에 설립된 민간 임상 단계 바이오 제약 회사로 프랑스 리옹에 본사를 두고 있다. 회사의 최첨단 화합물인 EYP001은 만성 B형 간염 및 지방간염(NASH) 치료를 위한 임상 개발 2단계에 있는 저분자(비담즙산 FXR 작용제) 치료제이다. EYP001과 회사의 디스커버리 프로그램은 안전 특성이 우수하며 동종 최고의 약물 후보물질을 신속하게 발견하게 해주는 바이러스 생체 인식 접근 방식의 독자적인 기술 플랫폼을 기반으로 한다. 에니오 설립자들은 리옹에 있는 프랑스 감염학 연구 센터(French Infectiology Research Center)의 바이러스 숙주 단백질 상호작용 전문가들과 약품 개발에서 인상적인 실적을 보여준 제약업계 임원들로 이뤄져 있다. 에니오 및 EYP001에 관한 보다 자세한 내용은 웹사이트 http://www.enyopharma.com/ 참조하면 된다.

비즈니스 와이어(businesswire.com) 원문 보기 https://www.businesswire.com/news/home/20210730005079/en/

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